HVEM/BTLA signaling – a novel target in ANCA-associated Glomerulonephritis
Wissenschaftliches Arbeitsprogramm
Glomerulonephritiden (GN) sind eine heterogene Gruppe entzündlicher Nierenerkrankungen mit hoher Morbidität und Mortalität. Besonders aggressive Formen (rapid-progressive GN) treten z.B. bei ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV), anti-GBM-Erkrankung oder bestimmten Verlaufsformen der Lupusnephritis auf. Die derzeitige Therapie basiert auf breiter Immunsuppression, deren Wirksamkeit begrenzt ist und die mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden ist. Ein zentrales Merkmal von GN ist die überschießende T Zell Aktivierung. Diese wird durch Immuncheckpoints (ICP) reguliert. Während ICP wie PD L1 bereits therapeutisch genutzt werden, ist die Rolle von BTLA bei Nierenerkrankungen kaum verstanden.
BTLA vermittelt nach Bindung seines Liganden HVEM ein stark inhibitorisches Signal. Wir konnten bereits zeigen, dass BTLA im Mausmodell der nephrotoxischen Nephritis (NTN) einen nephroprotektiven Effekt hat.
In einem laufenden Projekt untersuchen wir T‑Zell‑spezifische Funktion von BTLA in der NTN. Wir konnten bereits zeigen, dass ein T-Zell-spezifischer Btla-Knockout zu einem aggravierten Phänotyp mit reduzierten regulatorischen T Zellen, verstärkter Myelozyten-Infiltration und gestörter T Zell Polarisation führt. Diese Ergebnisse verdeutlichen die zentrale Rolle von BTLA für die immunologische Balance und seine Bedeutung als potenzielle therapeutische Zielstruktur.
Dieser Projektantrag stellt sich nun die Frage, welche Patient:innen von einer BTLA bzw. HVEM-gerichteten Therapie profitieren könnten. In einer Kohorte von ANCA Vaskulitis Patient:innen sollen die Expressionsprofile von BTLA, HVEM und CD160 auf PBMCs mittels spektraler Durchflusszytometrie untersucht werden. Funktionelle Analysen mit UL144 Fc als spezifischem humanen BTLA Agonisten sollen den Einfluss auf T Zell Polarisation und -Aktivierung prüfen. Ergänzend erfolgen Zytokin Quantifizierungen, Proliferationsanalysen und transkriptomische Untersuchungen sortierter T Zell Subpopulationen.
Durch die Verzahnung präklinischer Modelle mit patientenbasierten Analysen soll BTLA als vielversprechendes therapeutisches Ziel etabliert werden – mit dem Potenzial für präzisere und nebenwirkungsärmere Immunmodulation bei GN.